Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis
A molekuláris vizsgálatok gyors fejlődése, az egérgenom manipulálása, számos állatmodell kifejlesztése és ezek felhasználása a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) vizsgálatában fontos betekintést nyújtottak e viszonylag gyakori betegség patogenezisébe. Az egyik legfontosabb előrelépés az elhízás, az inzulinrezisztencia, a gyulladás és a NAFLD közötti összefüggések felismerése volt. Egyre több szakirodalom mutatta ki, hogy az inzulinrezisztencia és annak májjal kapcsolatos következménye, a NAFLD általános gyulladás következménye lehet. Genetikai és viselkedési tényezők hozzájárulnak a zsigeri zsírszövet megnövekedéséhez, ahol a fokozott oxidatív stressz és a lipidperoxidáció hozzájárulhat az adipocitokinek, a zsírsavak és a bioaktív lipidek szabályozatlan termeléséhez. Ezen események láncolata hozzájárulhat a helyi és perifériás inzulinrezisztenciához, amely központi patofiziológiai folyamat, és amely a fokozott perifériás lipolízis és a keringésben lévő szabad zsírsavak koncentrációjának emelkedése egyaránt okozhatja és eredményezheti. A zsírszövettől eltérő szervek, például a máj és a vázizomzat által felvett abnormálisan emelkedett szabad zsírsavak hozzájárulnak e szervek steatosisához (ektopikus lipogenezis).
A megnövekedett izom- és hepatocelluláris lipidtartalom szubsztrátokat biztosít az oxidatív stresszhez és a lipidperoxidációhoz, valamint elősegíti az inzulinrezisztenciát mind a májban, mind az izomban azáltal, hogy megzavarja az inzulin jelátviteli kaszkádokat. Az inzulinrezisztencia tovább növeli a perifériás lipolízist a zsírszövetben, tovább emeli a keringő szabad zsírsavak szintjét, gátolja a máj zsírsavak a-oxidációját és növeli mind a zsírsavak, mind a trigliceridek de novo szintézisét a májban. A májban a túlzottan termelt trigliceridek vagy zsírcseppek formájában tárolódnak, vagy nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek formájában szekretálódnak a plazmába. Ha a máj zsírszintézisének és szekréciós kapacitásának ez a komplex mechanizmusa túlterhelődik, a túlzott trigliceridek felhalmozódnak a májsejtekben, és NAFLD-ként jelentkeznek. A zsírmáj érzékeny a hepatocelluláris károsodásra, és a tartós károsodás nem alkoholos steatohepatitis (NASH), NASH-asszociált cirrózis és NASH-asszociált hepatocelluláris karcinóma formájában jelentkezhet. A máj természetes ölő T-sejtjeinek specifikus kimerülése és ennek következtében a máj citokintermelésének proinflammatorikus citokin-polarizációja lehet az egyik oka a máj fokozott érzékenységének a különböző ingerekkel szemben. A NAFLD-ben szenvedő betegeknek csak kisebb hányadánál alakulnak ki a NASH nekroinflammatorikus elváltozásai.
A NASH kialakulása a NAFLD-ben szenvedő betegeknél olyan másodlagos rendellenességek következménye lehet, mint a sérült és diszfunkcionális mitokondriumok, a reaktív oxigénfajok termelődése az antioxidánsok oxidatív stresszt és lipidperoxidációt okozó leszabályozásával vagy fogyasztásával, a citokróm P450 2E1 fokozott aktivitása, az adipocitokinek zavart termelése és a bélből származó citotoxikus termékek hatása. E folyamatok dinamikus kölcsönhatása a NAFLD patogenezisében még mindig nem teljesen tisztázott, és aktív kutatási terület.