Zoledronic Acid Inhibits Cancer Growth
Az aminobiszfoszfonát zoledronsav (ZOL) figyelemre méltó daganatellenes aktivitása miatt jelentős figyelmet keltett, bár részletes hatásmechanizmusa továbbra is tisztázatlan. Itt bizonyítottuk egy nukleáris GSK3-NFATc2 stabilizációs útvonal létezését, amely elősegíti a rák növekedését in vitro és in vivo, és a ZOL bonafide célpontjaként szolgál.
Konkrétan, a szerin/treonin kináz GSK3 stabilizálja a nukleáris NFATc2-t a szerinben gazdag SP2 domén foszforilációján keresztül, így védve a transzkripciós faktort az E3-ubikvitin ligáz HDM2 által közvetített proteolízistől. A ZOL két mechanizmuson keresztül, nevezetesen a GSK3 gátlásán és a HDM2 aktivitásának indukcióján keresztül megzavarja ezt az NFATc2 stabilizációs útvonalat. A nukleáris felhalmozódás után a HDM2 a foszforilálatlan NFATc2-t célozza meg ubikvitinációra a K-684/K-897 akceptor lizinmaradványokon, és így jelöli a faktort a későbbi proteaszomális degradációhoz.
Ezzel szemben az SP2 domén mutagenezissel indukált konstitutív szerin-foszforilációja megakadályozza az NFATc2 HDM2 által közvetített ubikvitinációját és ZOL általi degradációját. Összefoglalva, ez a jelentés a GSK3-HDM2 jelátviteli hurok kritikus szerepét mutatja be az NFATc2 fehérje stabilitásának szabályozásában.